今年6月，《财富》中国发布了“2023年值得关注的中国出海主力”盘点，来自南京的创新药企传奇生物赫然在列。从一个不足10人的初创公司，成长为一个跨国药企，首款产品西达基奥仑赛在美欧日获批上市，成为中国首个原创并成功出海的CAR-T产品，公司市值跻身全球制药TOP50……传奇究竟凭何如此“传奇”？近期，《财富》中国有幸邀请传奇生物CEO黄颖博士展开深度对话，一同解码颇具“传奇”色彩的出海之路。在黄颖博士看来，传奇之所以“传奇”，与一系列关键决策密切相关。“第一，我们选择了一个差异化的产品开发策略；第二，决定参加美国癌症临床协会ASCO发布早期临床数据；第三，选择与强生这样一个国际化大药企进行战略合作；第四，选择在纳斯达克上市，建立一个融资渠道”。在关键的时间节点，做出正确决策从而抓住机遇，固然是传奇成功的重要原因，然而，这一切既非偶然也非运气，其背后的逻辑正是传奇生物秉持的 “In China, For Global”国际化发展战略。开发出一款具备巨大价值且拥有自主知识产权的新药，是药企叩开全球市场大门的“敲门砖”。作为聚焦CAR-T药物研发的生物技术公司，应该去做一个什么样的产品？2014年成立之初，传奇就确定了差异化的产品开发策略。
首先是适应症的选择。黄颖博士介绍：“创始团队经过市场调研和分析，了解到多发性骨髓瘤非常难治而且极易复发，治疗手段受限且预后不佳，号称‘不可治愈’的血液肿瘤，患者遍及全球，在欧洲和美国更是相对高发。我们认为这个疾病存在巨大且没有被满足的临床需求，于是确定以多发性骨髓瘤作为产品开发的适应症”。其次是靶点的选择。当时多发性骨髓瘤的相关靶点有十几个，很多产品都以CD19、CD20等热门靶点为主。但传奇没有步他人后尘，而是独辟蹊径，选择了当时比较冷门的BCMA靶点。“当时针对BCMA这个靶点的药物研发几乎是空白，传奇是中国第一家选择BCMA靶点开展研发的CAR-T企业”，黄颖博士介绍说。为了做出一款能够惠及患者的差异化产品，传奇在CAR结构上采用了双特异性抗体的创新设计，同时靶向BCMA蛋白两个不同表位，并且在病毒载体、制备工艺等方面都进行了差异化的尝试。毫无疑问，这是一条更为冒险、更为艰难的创新研发之路，意味着没有任何相关的成功经验可以借鉴，需要投入更大的研发成本和更多的时间精力。但机会总是留给“敢为人先者”。事实证明，这条差异化的创新之路，传奇走对了。对此，黄颖博士感慨道：“如果当时不选择BCMA这个靶点，不敢冒险，就不可能有西达基奥仑赛这款核心产品”。从2017年首次亮相ASCO，传奇已连续7年在ASCO、ASH、EHA等国际学术会议上公布西达基奥仑赛的最新数据，迄今为止，其治疗多发性骨髓瘤的客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）、微小残留病灶（MRD）、无进展生存期（PFS）等关键指标保持着全球领先。目前，西达基奥仑赛3个III期临床试验在全球十多个国家同时开展，今年刚结束的美国血液学年会（ASH）上公布了西达基奥仑赛III期研究CARTITUDE-4的最新数据，进一步证明该产品在安全性、有效性上的明显优势和同类最优（BIC）的潜力。今年5月末与6月初，基于CARTITUDE-4研究的临床数据，传奇向欧盟EMA、美国FDA分别递交了扩大适应证的申请。“说到底，我们能够出海，作为一个公司也好，还是西达基奥仑赛这样一个产品也好，最终离不开产品本身的核心竞争力”。黄颖博士反复强调，“其中最重要、最核心的因素，还是因为我们能够研发出这么一款全球安全有效的治疗多发性骨髓瘤的产品”。中国企业要想“出海”，除了需要产品具备创新竞争力，还需要克服诸多困难和障碍，传奇也不例外。黄颖博士回顾说，“2017年传奇还是一个规模非常小的初创企业，只有不到20人的研发团队。虽然有比较强的早期研发能力，但中后期的临床开发能力、GMP生产的能力，开展全球注册的能力，以及国际市场商业推广的能力都很欠缺，面临非常多的挑战。”对于早期的传奇而言，想要做好上述“功课”需耗费大量的人力时间成本和资金投入，“孤身入局”风险太高，“借船出海”，也就是通过授权交易开展国际合作，是相对稳妥的路径。而国际合作的决定性因素，在于产品是否具备同类首创（FIC）或同类最佳（BIC）的潜力。在2017年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，传奇首次公布了西达基奥仑赛的临床数据，35例患者获得了100%的总缓解率（ORR），优异的临床数据立即引发了业内震动。这是传奇第一次正式登上国际舞台，其所展现出的企业研发创新实力吸引了众多跨国大药企的关注，在对公布的临床数据详细尽调后，2017年底，传奇生物与强生旗下杨森制药签订了全球独家许可和合作协议，双方共同开发及商业化西达基奥仑赛。2018年，西达基奥仑赛在美国获批临床，并获得中国首个细胞治疗产品IND批件；2019年2月起，先后获得中国CDE、美国FDA、欧洲EMA等权威机构的孤儿药资格认定、优先药物认定、突破性疗法等国际资质认可；2021年西达基奥仑赛上市许可申请获得美国、欧盟受理并纳入优先审评，为产品全球商业化打开了通路。黄颖博士表示：“与杨森签署战略合作协议，是传奇历史上的一个非常重要的里程碑事件。大大地加速了产品的临床开发和商业化进展。如果没有与国际化大药企合作‘借船出海’，我们不太可能在短短几年内，就把公司业务发展得这么快”。根据合作协议，截至目前传奇已获得了杨森3.5亿美元首付款和3.35亿美元里程碑付款，通过合作，不仅为传奇带来了充足的资金，也打开了进入全球市场的渠道。传奇生物逐步提升了全球临床试验设计与执行能力，以满足美国FDA、欧洲EMA等海外监管机构的要求。2022年，西达基奥仑赛先后在美国、欧盟、日本获批上市，成为中国首款自主研发并成功出海的BCMA CAR-T疗法。而从双方签约到西达基奥仑赛成功“出海”，仅用了 4 年多时间。该项合作也成为了全球业内互惠共赢的经典案例之一。获批上市以来，截至2023年第三季度，西达基奥仑赛的销售额获得了快速攀升，总销售额高达4.75亿美元，今年销售额有望突破5亿美元。面对产品供不应求的局面，黄颖表示，“要想惠及更多的患者，首先就要提高产能”。并补充说，“现在传奇和合作伙伴强生在厂房建设上的投入了已超过了5亿美元。未来两三年内，产能方面的总投资额会达到甚至超过10亿美元，包括中国、美国和欧洲比利时的商业化生产基地，可达到年产10000份CAR-T产品的总产能，以惠及更多的患者”。如果说产品出海是开拓全球市场的关键一环，那么企业上市则是建立融资渠道、获得资本支持的首要途径。“新药开发是一个非常‘烧钱’的项目。纵观整个制药行业的历史，平均一个新药在美国这样的市场上市，大概需要8到10年的开发时间，需要20亿美元的开发成本。对于包括传奇在内的初创企业来说，需要大笔且持续的资金支持，才能将产品推至商业化阶段。”黄颖坦言，一家没有融资能力的企业，哪怕拥有最先进的技术和极具潜力的产品，也很难熬过持续近十年的研发成本投入。在综合考虑市场规模、增长潜力、投资者结构、监管环境和公司发展战略等因素之后，传奇最终选择了在美股纳斯达克IPO上市。黄颖博士解释说：“我们当时可以选择在港股上市，而且中国的科创板也正好开始。但我们最后还是决定在美股纳斯达克上市,主要考虑到纳斯达克是全球最大的一个‘科创板’，对企业的准入政策相对灵活宽松，市场规模大，管理相对成熟规范，国际化程度很高，拥有很多专业的投资机构和投资人。像传奇这样具备创新力和差异化优势的企业，相对更容易获得资本的认可和青睐。”他进一步指出，“药企出海不是一个短期行为，从寻找合作伙伴开展全球临床试验，到进入注册阶段，然后到GMP生产等等，是一个长达数年的过程，需要耗费大量的资金，因此企业需要制定长期的融资计划，才能够满足新药开发这样一个周期长、风险高、投入大的需求”。2020年3月，传奇生物完成1.5亿美元的pre-IPO轮融资。2020年6月，传奇生物在美国纳斯达克成功上市并募集资金4.87亿美元。相关数据显示，从2014年至今，传奇生物融资总额达34亿美元。仅在今年4月19日至5月19日的一个月内，成功融资逾7亿美元，近3个月股价涨幅超过50%。最高市值达137.08亿美元，不仅成为名副其实的“中国CAR-T海外上市第一股”，也是当时全球市值最高的细胞治疗公司。传奇生物为何能持续吸引资本，成功获得多笔融资？对于这一问题，黄颖博士做了如下分析：首先，投资人看中传奇强大的技术创新能力。截止今年7月，传奇在全球范围内申请专利539件，包括已授权专利60件，国际专利申请95件；其次，西达基奥仑赛已在美欧日三个主要市场获批上市，过去几个季度的销售额超过了预期；第三，西达基奥仑赛的临床数据优异，具备同类最优(BIC)的潜力，第四，传奇的财务状况良好。有充裕的现金支持公司运作，风险可控。近三年来，传奇生物研发投入高达8.8亿美元，其强大的融资能力、充足的现金储备为公司产品创新和高速发展提供了坚实保障。企业出海并不仅是产品出海，本质上是企业全球化运营的过程——制定出海战略规划、搭建出海基础设施、融入本地运营、实现业务创新。传奇生物的每一步都走得很稳健。“2018年我们开始在美国组织、建立团队，当时传奇在美国还没有知名度。因此，我们需要招募人才，并在美国这个存在文化、语言和法规体系差异的环境中打造一家企业，这无疑是一个巨大的挑战”。面对着不同监管政策、不同市场环境和不同患者人群的需求，传奇选择采取本地化运营策略，积极吸纳本土人才，组建专业团队。黄颖介绍道，“在2017年与强生签约的时候，我们只有一个不到20个人的研发团队，今天我们的全球雇员已超过1500人，其中大概2/3以上是我们在海外的雇员，包括美国和欧洲。”这些具备专业背景的本土员工，不仅为公司在研发、注册、临床及商业化等多方面业务能力的提升提供了智力支撑，同时，由于他们天然熟悉当地的法律法规、市场动态、风俗习惯，使公司能更好地融入当地社区，成为当地经济生态圈的一部分。对于传奇生物这样的跨国公司，提高管理运营效率与建立国际化人才体系同样重要。为了将不同国家地区、不同业务团队、不同项目进行高效整合，传奇生物选择了数字化“上云”模式，与亚马逊云科技等全球领先的云计算企业达成合作。黄颖博士指出，公司从早期开始就非常重视数字化的规划与建设，“从我们的基础设施、信息安全，到业务流程的数字化，整个数字资产的建立与治理，还有AI能力推动各个价值链的环节，都在稳步推进”。CAR-T疗法的高度个性化，要求数字化系统不仅能记录追踪病患诸如病历记录、保险记录、主治医师、药品处方、体检流程、使用CAR-T的过程记录，以及所有相关方的信息。还要能够做到将相关数据全程可视化，以实时跟踪病患的治疗状况。黄颖博士介绍说，在企业运营端，传奇已建立起支持传奇中国、美国和比利时三地跨国运营的网络数字化系统，实现数据共享与分析，通过全球数据中心、多云安全架构、安全措施等提供全面支持。高效的跨境数据集成，不仅为公司决策提供了准确、实时的数据支撑，也从业务和管理层面降低了跨国沟通的成本，提高了企业运营效率。而其中涉及的数据储存与传输、核心数据安全防护、以及当地化合规、AI协助研发等都离不开云服务商的技术支持与保障。作为一家在美国上市的企业，传奇选择了亚马逊云科技作为其云服务商。黄颖博士表示，“我们与亚马逊云科技等国际知名公司，保持着紧密的合作”。合规认证方面，亚马逊云科技在全球范围内建立了严格的安全性和合规性标准，其中包括超过300项安全、合规性和监管服务功能，以及对143项安全标准和合规性认证的支持，几乎满足全球监管机构的要求；在信息储存方面，全球分布的云服务器为传奇在三大洲的机构提供了一站式的储存和传输服务；在核心数据方面，亚马逊云科技为客户提供立体防护模式，从而确保数据安全。对话的最后，黄颖博士介绍了传奇生物未来研发的两个重点方向：“一是我们希望从血液瘤逐步进军到实体瘤的治疗研究。二是希望在通用型CAR-T产品研发上取得突破，让成本降下去，缩短生产周期，真正惠及全球更多急需新治疗选择的患者”。同时，他也表达了对行业发展的期待：“希望大家能够给细胞疗法多一些耐心，多一些支持。相信中国肯定能够涌现更多立足创新的药企！”
结束与黄颖博士的对话不久，11月13日，传奇生物正式宣布与诺华就特定靶向DLL3的实体瘤CAR-T疗法达成独家全球许可协议。根据该协议，传奇获得1亿美元的预付款和高达10.1亿美元里程碑付款及分级特许权使用费，这一项新的里程碑事件再度吸引了全球医药行业的目光，被称为“传奇续写传奇”。此外，据日前刚刚发布的2023“全球制药企业市值TOP50”榜单，传奇生物新晋榜单并直冲第39名，超越了瑞迪博士、Roviant、Sarepta等海外知名制药公司。同时我们也注意到，不仅仅传奇，多家中国药企也实现了市值跃升，似乎在这个凛冽的寒冬传递出回暖的信号。市值，是企业实力以及未来预期的综合指标。这是否预示着中国药企的春天即将来到？
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